發布時間:2020/05/26作者:admin

科學家們測試了47種老藥來對抗冠狀病毒,結果顯示有希望的線索!

研究人員對冠狀病毒如何附著、入侵和劫持人體細胞了解得越多,就越能有效地尋找對抗病毒的藥物。兩個月前,當研究人員開始繪制冠狀病毒地圖時,研究人員希望這是真的。這張地圖顯示了所有的冠狀病毒蛋白質以及在人體中發現的所有可以與這些病毒蛋白質相互作用的蛋白質。
理論上,病毒和人類蛋白質之間的任何交叉點都是藥物可以對抗冠狀病毒的地方。但是,研究人員沒有嘗試開發新藥來解決這些相互作用的問題,而是轉向了2000多種獨特的藥物,這些藥物已經被FDA批準用于人類。研究人員相信在這個長長的名單上的某個地方會有一些藥物或化合物與冠狀病毒一樣的人類蛋白質相互作用。
加州大學舊金山分校定量生物科學研究所主任和教授Nevan Krogan領導的多學科研究團隊QCRG確定了69種現有的可能治療COVID-19的藥物和化合物。一個月前,他們開始運送這些藥物到巴黎的巴斯德研究所和紐約的西奈山,看看它們是否真的能對抗冠狀病毒。
在過去的四周中,研究人員在實驗室中測試了47種抗冠狀病毒的藥物和化合物,目前已經確定了一些強有力的治療線索,并確定了這些藥物如何影響SARS-CoV-2感染的兩種獨立機制。研究成果近日發表在Nature上。

圖片來源:Nature
測試過程
研究人員開發的地圖和篩選的FDA藥物目錄顯示,病毒、人類細胞和現有藥物或化合物之間存在潛在的相互作用。但他們不知道他們鑒定出的藥物是否會讓一個人對病毒更有抵抗力,更容易受感染,或者有任何作用。
為了找到答案,有軟件園需要三樣東西:藥物、活病毒和測試它們的細胞。在受感染的人體細胞中測試藥物是最理想的。然而,科學家們還不知道哪些人類細胞最適合在實驗室研究冠狀病毒。相反,他們使用非洲綠猴細胞,這種細胞經常被用來代替人類細胞來測試抗病毒藥物。它們很容易感染冠狀病毒,對藥物的反應與人類細胞非常接近。
在用活病毒感染這些猴子細胞后,他們在巴黎和紐約的合作伙伴將確定的藥物添加到一半的細胞中,并保留另一半細胞作為對照。然后他們測量了樣本中的病毒數量和存活細胞的數量。如果與對照組相比,帶有藥物的樣本的病毒數量更少,活細胞更多,這就意味著藥物會破壞病毒復制。研究小組還在觀察這些藥物對細胞的毒性。
在對使用47種預測藥物的數百個實驗結果進行分類后,他們的相互作用預測似乎是正確的。事實上,一些藥物確實可以對抗冠狀病毒,而另一些藥物則使細胞更容易受到感染。
這是非常重要的,要記住,這些只是初步的發現,還沒有在人身上進行測試。沒有人應該出去買這些藥。
但這個結果很有趣,原因有二。研究人員不僅發現了有望對抗冠狀病毒的個別藥物,或者可能使人們更容易感染這種病毒;研究人員知道,在細胞水平上,為什么會這樣。
研究人員確定了影響病毒的兩組藥物,它們以兩種不同的方式作用,其中一種從未被描述過。
擾亂翻譯
病毒通過進入細胞、劫持細胞的某些機制并利用它制造更多的病毒副本來傳播。然后這些新病毒繼續感染其他細胞。這個過程的第一步是細胞從病毒RNA中制造新的病毒蛋白質。這叫做翻譯。
當研究人員瀏覽地圖時,他們注意到一些病毒蛋白與參與翻譯的人類蛋白相互作用,一些藥物與這些蛋白相互作用。在測試之后,他們發現了兩種擾亂病毒翻譯的化合物。
這兩種化合物被稱為ternatin-4和zotatifin。這兩種藥物目前都被用于治療多發性骨髓瘤,并且似乎通過與細胞中需要轉譯的蛋白質結合并抑制蛋白質來對抗COVID-19。
Plitidepsin是一種類似于ternatin-4的分子,目前正在進行治療COVID-19的臨床試驗。第二種藥物zotatifin作用于另一種參與翻譯的蛋白質。研究人員正在與生產該藥物的公司的首席執行官合作,盡快將其投入臨床試驗。
Sigma受體
研究人員發現的第二組藥物以一種完全不同的方式起作用。
細胞受體存在于所有細胞的內部和表面。它們的作用類似于專門的開關。當一個特定的分子結合到一個特定的受體,這告訴細胞做一個特定的任務。病毒通常利用受體來感染細胞。
研究人員最初的圖譜確定了兩個有望用于藥物治療的MV細胞受體,SigmaR1和SigmaR2。測試證實了他們的懷疑。
他們確定了與這些受體相互作用的七種藥物或分子。兩種用于治療精神分裂癥的抗精神病藥物haloperidol和melperone)顯示出對SARS-CoV-2的抗病毒活性。兩種有效的抗組胺藥,clemastine和cloperastine,以及化合物PB28和雌性激素孕酮,也顯示出抗病毒活性。
記住,到目前為止,所有這些相互作用都只在培養皿中的猴子細胞中觀察到。
目前研究人員還不清楚病毒蛋白是如何操縱SigmaR1和SigmaR2受體的。他們認為病毒利用這些受體來幫助復制,因此降低它們的活性可能會抑制復制和減少感染。
有趣的是,第七種化合物--一種在止咳藥中常見的成分,右美沙芬--的作用正好相反:它的存在有助于病毒的傳播。當研究人員的合作伙伴用這種化合物測試受感染的細胞時,病毒能夠更容易地復制,更多的細胞死亡。
這可能是一個非常重要的發現,但是,研究人員強調,需要更多的測試來確定COVID-19患者是否需要避免含有這種成分的止咳糖漿。
所有這些發現雖然令人興奮,但需要經過臨床試驗,FDA或其他任何人才能知道是否應該服用或停止服用這些藥物以應對COVID-19。無論是民眾、政策制定者還是媒體,都不應驚慌失措,倉促下結論。

圖片來源:Nature
另一件值得注意的有趣的事情是,羥氯喹(一種有爭議的藥物,在治療COVID-19方面顯示出好壞參半的結果)也可以與SigmaR1和SigmaR2受體結合。但是根據研究人員在這兩個實驗室的實驗,他們認為羥基氯喹不能有效地與它們結合。
研究人員早就知道,羥基氯喹很容易與心臟中的受體結合,并會造成傷害。由于這些結合傾向的差異,他們不認為羥氯喹是一種可靠的治療方法。正在進行的臨床試驗會很快澄清這些未知因素。
越早越好
研究人員的想法是,通過更好地了解冠狀病毒與人體的相互作用,他們可以在現有的數千種藥物和化合物中找到治療方法。
他們的想法。不僅發現了多種可能對抗SARS-CoV-2的藥物,還了解了它們的作用方式和原因。
但這并不是唯一令人興奮的事情。這些與SARS-CoV-2用來感染和復制人類細胞的蛋白質以及被這些藥物靶向的蛋白質也被相關的冠狀病毒SARS-1和MERS劫持用于病毒復制。因此,如果這些藥物中有任何一種有效,它們可能對COVID-22、COVID-24或未來可能出現的任何COVID都有效。
這些有希望的線索會有效果嗎?
下一步是在人體試驗中測試這些藥物。研究人員已經開始了這一過程,通過這些試驗,研究人員將檢查在COVID-19背景下的重要因素,如劑量、毒性和潛在的有益或有害相互作用。(生物谷Bioon.com)