發布時間:2020/05/18作者:admin

中國腫瘤藥I期臨床試驗變化趨勢

自2017年以來,中國的藥品監管改革極大地改變了藥品研發生態系統和生物制藥行業狀態。中國腫瘤學I期臨床試驗聯盟(Chinese Phase 1 Oncology Trial Consortium)是致力于腫瘤學早期臨床研究的合作組織,其在2017年年度報告中對中國腫瘤藥物的早期(I期)臨床開發情況進行了全面調查。2018年度的報告再次調查了中國腫瘤早期臨床試驗現狀并與2017年進行了比較,希望對中國早期腫瘤藥物臨床試驗的格局進行縱向分析,為腫瘤藥物研發的未來策略提供一些啟示。

2018年的調查報告圍繞臨床試驗規模、腫瘤藥物類型、癌種、研究機構數量等多個方面進行分析。

首先,在試驗規模上,在經歷了一年的改革之后,中國大陸的I期臨床試驗數量增加了102%,I期階段的藥物數量增加了85%(圖1a)。2018年的364項I期研究共評估了312個藥物,對患者志愿者的需求量相比2017年增加了兩倍(7133 vs 20212)。首次人體試驗(FIH)的占比也從9%(16/180)增加到15%(53/364)。就治療策略而言,IO治療已超過靶向治療,成為中國腫瘤藥物研發中最熱門的策略。312個藥物中有53%(165個)屬于IO療法,與2017年相比增長了416%,其作用機理也更加多樣化(圖1a)。

細胞療法和雙特異性抗體是增長最快的領域。2018年的I期階段細胞療法數量達到111個(2017年只有5個)。細胞療法的類型從單一類別的CAR-T擴展到了六種類別,包括CAR-T、自體循環T細胞、NK細胞衍生療法、TCR-T、工程T細胞和腫瘤浸潤T細胞(圖1b)。雙特異性抗體(BsAb)是另一個新興領域,2018年處于I期階段的BsAb有13個,包括5個基于PD-1的藥物,4個基于CD3的藥物和4個針對HER2的藥物。

從靶點上看,CD19和PD-1/PD-L1賽道略顯擁擠。I期階段的相關項目從2017年的28個增加到2018年的64個,并且CD19超過了PD-1成為最熱門的靶標(圖1c)。在37個CD19靶向療法中,97%(36個)是CD19 CAR-T療法。I期階段的PD-1/PD-L1藥物從2017年的27個增加到2018年的49個,其中44是單克隆抗體。

從腫瘤類型上看,2018年的腫瘤藥I期試驗涉及了更多類型的腫瘤,其中67.9%(247/364)招募了患有特定類型癌癥的患者,試驗數量最多的5個癌種依次是血液系統惡性腫瘤(85個)、肺癌(43個)、乳腺癌(19個)、胃癌(12個)和肝細胞癌(11個)(圖1d)。特別值得注意的是,相比2017年,血液系統惡性腫瘤的試驗數量增加了270%。另外,也有更多的I期試驗是針對中國特色癌種(胃癌、肝細胞癌、食道癌和鼻咽癌,圖1d),當前療法無效的惡性腫瘤也開始引起更多關注(例如,胰腺癌)(圖1d)。

與試驗數量增長的趨勢一致,參與腫瘤藥I期研究的機構數量也顯著增加,并顯示出更加均衡的地理分布(圖2a,b)。納入統計的364項研究分布在中國22個省份的83個I期研究中心進行。盡管大多數I期臨床試驗仍集中北京、上海和廣州,但這一比例已經從2017年的73%(131/180)下降至65%(236/364)。此外,I期臨床試驗的規模已從小型的“單中心”(single-site studies)研究逐步發展為”寡中心(oligo-site)”(2至4個中心,32項)或多中心研究(≥5個中心,8項)更加多見。每個試驗所需的平均患者人數從40例增加到56例。

另一方面,研究者在早期臨床研究的發起和開展中發揮了更大作用。2018年的364項腫瘤藥I期臨床試驗中,國內生物制藥公司資助的比例為71%(258項),跨國藥企(MNCs)資助的比例下降至3%(10項),研究者發起的臨床試驗達到了26%(96項),2017年這個數字還只有5項,這說明在IO時代對研究者發起早期研究的態度更為寬松。不過這類研究的規模往往較小,設計更具探索性,平均入組人數是33例患者。研究者發起的96項研究中,47項(49%)將生物標志物評估納入探索性目標,33項(34%)包含多個(≥3)擴展隊列。

在免疫治療時代,聯合用藥已成為趨勢。2018年度的I期腫瘤藥臨床試驗中,14.3%(52/364)為聯合療法試驗,在17種惡性腫瘤中評估了34種聯合用藥策略。這些試驗中有50%(26/52)包含至少一種IO藥物,其中77%(20/26)是抗PD-1/PD-L1單克隆抗體。研究者還注意到,在這些聯合試驗中有25%(13/52)涉及兩種以上新型藥物,這個比例高于2017年的9%,也高于IO試驗全球分析報告的3%(49/1105)。

總之,在藥品監管改革以及中國醫保和集采政策實施以來,中國藥企開始越來越關注創新藥研究。中國的I期腫瘤藥臨床試驗在多個方面都有了顯著增長。中國的腫瘤藥研發也越來越關注臨床需求未滿足的中國特色癌種,FIH研究和探索性研究者發起的研究數量大大增加。但是,中國腫瘤新藥早期開發的差距依然存在,包括缺少原創性新藥,缺乏全球1期研究以及需要對新型-新穎組合試驗進行更全面的監管。

轉自:新浪醫藥