發布時間:2020/05/12作者:admin

COVID-19中和抗體反應欠佳的潛在危害

目前我們迫切需要針對SARS-CoV-2的有效療法和疫苗,以緩解因社交隔離而導致的日益嚴重的經濟危機。雖然目前已經有部分疫苗進行臨床試驗,但是,決不能忽視候選疫苗的安全性評估。
在最近發表在《Nature Reviews Immunology》雜志上的一項研究中,來自美國耶魯大學,霍華德休斯醫學研究所的Akiko Iwasaki教授介紹了COVID19疫苗安全性的重要性以及如何提高安全性的見解。

SARS-CoV-2和SARS-CoV具有79.6%的序列同一性,通過識別人體內相同的受體(ACE2)造成感染并引起類似的急性呼吸綜合征。 因此,在開發SARS-CoV-2疫苗時應參考以往對SARS-CoV免疫應答的相關研究。此外,盡管抗體效價通常被用作指征保護效果的標志,但據相關報道,抗體高滴度和早期血清轉化與SARS1患者的疾病嚴重程度同樣相關。

 

抗體質量的重要性

眾所周知,抗體反應的質量和數量共同決定了保護效果。高親和力抗體可以通過識別特定的病毒表位來引發中和作用??贵w的中和能力通過體外阻斷病毒進入,融合或釋放的能力來定義的。在體內,中和抗體可以在沒有其他中介的情況下獨立發揮作用。對于SARS-CoV的而言,中和抗體能夠阻斷病毒通過ACE2靶向宿主細胞的過程。此外,中和抗體可以與其他免疫成分相互作用,包括補體,吞噬細胞和NK細胞,共同幫助病原體清除。但是,在極少數情況下,病原體特異性抗體會促進病情惡化,導致稱為抗體依賴性增強(ADE)的現象。

 

什么是“抗體依賴性增強”?
 

盡管抗體通常具有保護性的正面作用,但已經有很多研究報道了包括登革熱病毒和其他病毒在內的ADE現象已有記錄。在SARS-CoV感染中,ADE的發生是通過抗體與不同免疫細胞(包括單核細胞,巨噬細胞和B細胞)上表達的Fc受體結合而介導的。因此,預先存在的SARS-CoV特異性抗體可能會促進病毒進入表達FcR的細胞。此過程與ACE2表達量,胞內體pH和蛋白酶無關,這表明ACE2介導的和FcR介導的病毒進入的細胞途徑不同。

目前沒有證據表明ADE可以促進SARS-CoV在受感染宿主中的傳播。實際上,通過ADE感染巨噬細胞并不會導致病毒復制和釋放。相反,病毒抗體免疫復合物的內化可以通過FcRs5受體的激活來促進炎癥和組織損傷。進入胞內體的病毒可能會與Toll樣受體,包括TLR3,TLR7和TLR8結合。巨噬細胞中通過ADE過程吞噬的SARS-CoV會導致TNF和IL-6的產生升高。在感染SARS-CoV的小鼠中,ADE過程伴隨著抗炎細胞因子IL-10和TGFβ的水平降低以及促炎性趨化因子CCL2和CCL3的水平升高。

 
保護性抗體 vs 病理性抗體

多種因素共同決定抗體是否具有中和病毒,保護宿主的能力,或者是否會引起ADE和急性炎癥。這些因素包括抗體的特異性,濃度,親和力和種型。編碼SARS-CoV S蛋白和核衣殼(N)蛋白的病毒載體疫苗免疫小鼠后會引起抗S和抗N的蛋白的 IgG的表達。但是,在再次攻毒后,經過疫苗注射的小鼠表現出促炎性細胞因子分泌的顯著上調,中性粒細胞和嗜酸性粒細胞肺浸潤的增加以及更嚴重的肺部病理學特征。體外數據表明,對于表達FcR的細胞,當抗體以低濃度存在但在高濃度范圍內衰減時,就會發生ADE。同時,增加抗體濃度可通過阻止病毒進入宿主細胞來促進SARS-CoV的中和效果。對于其他病毒,能夠阻斷受體結合的高親和力抗體往往不會誘導ADE的發生。

 
在“多次攻擊”中和模型中,病毒阻斷作用與抗體數量相關,而病毒顆粒的數量則受抗體濃度和親和力的共同影響。對于給定濃度的抗體和特定的靶向位點結構,抗體與病毒顆粒結合的化學計量取決于抗體和抗原之間相互作用的強度。當化學計量低于中和閾值時,會誘導ADE的發生。因此,較高的親和力抗體可以以較低的濃度達到該閾值,從而避免ADE的發生,并介導更好的保護效果。
 

抗體的亞型特征也影響了其效應與功能。 IgM被認為更具促炎性,因為它可以有效激活補體反應。 IgG通過不同FcR的參與調節免疫反應。大多數FcγRs通過ITAM發出信號,但是FcγRIIb的胞內端尾部包含一個ITIM,從而能夠介導抗炎反應。 FcγRIIa和FcγRIIb的異位表達可誘導SARS-CoV感染引發的ADE。 FcγRIIa中的等位基因多態性與SARS病理相關,與具有IgG1和IgG2的FcγRIIa的個體相比僅具有IgG2的FcγRIIa的個體容易發展出更嚴重的疾病。

 

如何有效設計疫苗?

確定哪些疫苗和佐劑可以引發針對SARS-CoV-2的保護性抗體反應至關重要。先前的研究表明,用滅活的完整SARS-CoV免疫小鼠,用MVA編碼的S蛋白免疫恒河猴,用編碼全長S蛋白的DNA疫苗免疫小鼠會導致ADE或嗜酸性粒細胞介導的免疫病理現象的發生,這可能是由于抗體的質量和數量較低導致的。此外,我們需要考慮疫苗在老年宿主中是否安全有效。例如,雙重滅活的SARS-CoV疫苗未能在中年小鼠中誘導中和抗體反應。此外,盡管明礬佐劑配合雙滅活的SARS-CoV疫苗在老年小鼠中引起更高的抗體滴度,但它引起的更多的是IgG1而不是IgG2型的分子,從而導致嗜酸性粒細胞增多和肺病理特征的嚴重化。此外,減毒的SARS-CoV活疫苗可誘導衰老小鼠產生保護性免疫應答。疫苗接種途徑也影響了疫苗效力。與肌肉內注射相比,鼻腔接種SARS-CoV RBD的重組腺相關病毒疫苗可提高肺粘膜IgA的滴度,并降低了SARS-CoV3攻擊后的肺部病理學變化。

 
 

總結

隨著來自世界各地的研究人員和研究所共同加速SARS-CoV-2疫苗的開發,目前在臨床前和臨床試驗階段出現了多種候選疫苗(包括核酸疫苗,病毒載體疫苗和亞單位疫苗)。近期針對COVID-19患者的抗體反應研究表明,在癥狀發作后,疾病預后較差的所有時間點內抗N蛋白 IgM和IgG的滴度均較高。此外,較高的抗S和抗N蛋白 IgG和IgM滴度與較差的臨床預期和較高的年齡相關,表明抗體在某些患者中可能具有負面作用。但是,輕度COVID-19感染后恢復的患者中有70%具有可測量的中和抗體,在再次進入醫院后仍持續存在。因此,研究與恢復期相關的抗體特征中獲得的知識將為疫苗研究中對抗體的類型進行評估提供依據。在SARS-CoV-2候選疫苗的安全性評估中應充分考慮ADE。除疫苗外,單克隆抗體也可以用來對抗這種病毒。與疫苗誘導的抗體不同,單克隆抗體可以進行精細改造,安全有效的中和抗體可能會大規模生產,并在未來幾個月內對世界各地的人們起到治療效果。(生物谷 Bioon.com)