發布時間:2020/05/08作者:admin

“藥品非臨床實驗管理規范(GLP)”的發展歷程

藥品,是人類保護自身對抗外界的重要武器結晶;在其研究過程中,細化了眾多學科領域及其系統工程。因藥品安全問題而產生的藥害事件,歷史上眾多,同時也催生了眾多評價體系的誕生。今天我們要聊的這個話題~GLP,即是這一過程而催生的重要評價系統,且當下已成為藥品臨床前重要的質量評價體系。

1、藥品非臨床實驗管理規范(GLP)/簡介

藥品非臨床實驗管理規范(GoodLaboratory Practice,GLP),是為了保證新藥臨床前研究安全性試驗資料的優質、真實、完整和可靠,且針對藥物非臨床安全性評價研究機構制定的基本要求;旨在規范新藥非臨床安全性研究的規范性、科學性與可重復性。

新藥臨床前安全性評價對新藥能否進入臨床研究、預測臨床研究的風險程度和最終評價其開發價值起著舉足輕重的作用,而一個高質量的安全性評價工作必須遵循GLP,這已是各國主管部門和新藥研究單位的共識。

GLP的實施旨在規范藥品安全性研究的全過程,包括試驗設計、給藥、觀察、檢測、記錄、報告等,以確保試驗結果能夠客觀、真實、全面地反映受試物的安全性特征。在缺乏科學性與規范性的基礎上所產生的試驗資料,將會直接影響審評員的分析、判斷與綜合評價,這種情況下對藥品安全性進行技術審評時會存在許多問題,將會影響評價的科學性;換言之,技術審評人員只有面對規范、真實、完整的研究資料,才能在審評過程中排除諸多的干擾因素或不確定性因素,集中精力關注主要問題或更深層次問題,從而對審評對象做出更科學、合理的評價,也最終保證藥品的安全、有效和質量可控性。

2 、“反應?!蓖苿覩LP快速發展!

在藥物毒理學發展歷史上,“反應?!钡谋瘎o疑是促動人類對藥物安全評價沉重的反思的重要事件...

1959年,西德兒科醫生Weidenbaeh首先報告了一例女嬰的罕見畸形,這個畸形嬰兒沒有臂和腿、手和腳直接連在身體上,很像海豹的肢體,故稱為“海豹肢畸形兒”及“海豹胎”。醫學研究表明,“海豹胎”的病因是婦女在懷孕初期服用“反應?!?沙立度胺)所致。反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成,用于治療早孕期間的孕吐反應有很好的止吐作用,對孕婦未見明顯毒副作用,相繼在51個國家獲準銷售。

從1956年反應停進入市場至1962年撤藥,全世界30多個國家和地區共報告了“海豹胎”1萬余例,各個國家畸形兒的發生率與同期反應停的銷售量呈正相關,如在西德就引起至少6000例畸胎,英國出生了5500個這樣的畸胎,日本約1000余例。反應停是第一個被明確為人類致畸的藥物,此后全世界進行了大規模的藥物致畸的研究,結果發現了不少藥物有不同程度的致畸作用回。

事實上藥物致畸實驗并不是很復雜的實驗方法,在當時的醫學條件下完全可以開展這類實驗,而只有美國由于官方采取了謹慎態度,沒有引進這種藥,因此,除自己從國外帶人服用者造成數例畸胎外,基本沒有發生這種病例。

3 、美國FDA開展GLP及全球主要國家的鋪開

繼反應停事件后:20世紀70年代,美國FDA工作人員在審評一家大型制藥公司為支持兩個新藥申請而提交的安全性研究報告時,發現報告中的數據前后不一致,而且有實驗作弊的跡象,于是FDA對所管轄產品的安全性研究報告的可靠性產生強烈懷疑,從而對全國研究機構展開調查。調查結果顯示,盡管也存在故意隱瞞對產品不利的實驗結論的情況,但廣泛存在于各個企業、研究機構、學校中的更嚴重問題是安全性實驗設計、進行和報告過程中存在的缺陷,從而導致報告的可信性嚴重降低。

       針對這類情況,FDA于1976年頒布了GLP法規,規定對于此后不符合GLP標準的實驗室出具的藥物非臨床安全性研究資料不予承認。此項法規標志著現代GLP的出現,通過強化非臨床安全研究的質量管理,大大提高了藥物在上臨床實驗前的安全性評估質量。在美國的帶動下,英國、日本、法國、瑞典等國家也先后發布了本國的GLP,GLP也逐漸成為了國際上通行的確保藥品非臨床安全研究質量的規范。

在1976年美國開始試行GLP規范之后,1979年美國將其按照聯邦法規正式生效;之后,1979~1980年間,歐共體制定了關于實施GLP的原則性文件。1981年,日本厚生省制定GLP規范,正式生效;并后續進行了修訂和完善。1983年,歐洲國際經合組織(OECD)開始實施GLP。英、德、法、荷、意大利、瑞士、韓國等相繼實施各自的GLP。

4 、中國GLP的發展歷程

由于建國較晚,且藥品行業的特殊發展路徑,我國從1991年才開始起草GLP,并于1993年原國家科委頒布,且于1994年生效。

1998年國務院機構改革后,國家食品藥品監督管理局(那時候叫“SFDA”)根據國際GLP的發展和我國的實際情況,頒布了《藥品非臨床研究質量管理規范》,并于1999年施行。

2007年,SFDA規定未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品,未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑以及中藥注射劑等的新藥非臨床安全性評價研究必須在經過GLP認證、符合GLP要求的實驗室進行,這標志著我國從開始的GLP試行到目前強制性實施。

GLP實驗室的運行成本高于同類普通實驗室好幾倍,GLP認證的投資也很大,約15年前的數據,建設一個完全符合GLP規范的實驗室至少要5000萬~6000萬元,可想而知,今日再想建成一家GLP實驗室,須消耗多少的投入。但即使如此,我國當前已建成符合符合國家要求的GLP實驗室數十家。其數量及分布如下圖所示。

5 、小結

我國是世界上公布實施GLP較晚的國家,與發達國家的GLP相比,差距是明顯;但應該看到,經過努力,我國的GLP水平在不斷提高;國內GLP的實施常規化,也助力了候選藥物評價的科學性、合規性。

但在這里,筆者不得不說,GLP的合規性,絕不僅僅是文件的數量集合,一定要兼具科學性。許多所謂的GLP科研人員,在某種意義上說,僅僅是一名操作人員,且其操作往往缺少邏輯和思考。在堅持合規性的同時,往往會使人死板、教條、不思考、甚至對錯誤視而不見,出了問題,只會拿著自己做的賬目,甩鍋。GLP機構的管理,十分重要;GLP的人員,責任重大;只有真正秉持GLP的理念和要求,并有效的落實到試驗評價當中,才會真正維護好GLP的初心,才能真正對得起新藥發現過程中的汗水!

轉自:新浪醫藥