發布時間:2020/04/29作者:admin

中國臨床“戰疫”的真實寫照:摸索前行的臨床注冊

截至2020年4月22日,全球已有逾210個國家和地區受到新冠肺炎疫情的影響,累計確診病例超過250萬人,累計死亡人數逼近18萬。根據最新預測,本次疫情的影響很可能持續到2022年。一方面,作為最先脫離困境的國家,中國經驗被世衛組織稱為唯一的成功經驗;另一方面,現階段我國仍需萬分警惕境外輸入引起的二次流行。因此,從各方面回顧、研究和總結疫情防控的經驗迫在眉睫。

本文將從臨床試驗注冊角度回顧國內疫情防控的臨床歷程,從中挖掘有價值的臨床經驗。

2020年1月23日,國家衛建委通報我國29個?。▍^、市)累計報告新型冠狀病毒感染的肺炎確診病例571例,當天武漢市開始實施封城,國內各省市地區陸續出現爆發,臨床救治需求持續增長;同樣在這一天,國家臨床試驗注冊網站收到了武漢市金銀潭醫院(武漢市傳染病醫院)發起的第一項新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗注冊信息“一項評價洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯合治療武漢新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的研究”。本文將以此為起點,按照一周為周期進行數據分析,挖掘臨床試驗注冊信息中的“隱藏信息”。

01

CONCLUSION

臨床試驗注冊總量在前四周爆發式增長,第五周開始遞減,與疫情形勢相呼應

前四周(即1月23日-2月20日)是國內新冠肺炎疫情形勢最為嚴峻的時間段,確診病例不斷增長,臨床治療需求迫切,與之相對應,此時間段內臨床試驗注冊數量呈爆發式增長。第五周(即2月21日-2月27日)國內疫情開始得到控制,2月21日武漢市出院人數首次超過確診人數,2月24日我國24個?。▍^、市)新增確診人數清零,從這一周臨床試驗注冊數量開始出現持續下降的趨勢。

第八周(即3月12日-3月19日)臨床試驗注冊數量突然增長,甚至超過了前期峰值,這一現象可能源于兩個原因:一方面,這一周國內疫情基本得到控制,武漢以外地區已連續多日無新增確診病例,武漢市內日新增確診病例也下降至個位數,各地馳援醫療隊分批離開,醫療資源和醫務工作者的精力得到一定程度的釋放;另一方面,新冠病毒感染在世界范圍內爆發流行,國外疫情形勢格外嚴峻,中國的成功經驗意義重大。此時,我國兩個月來積累的臨床信息和經驗成為亟待挖掘的寶貴財富,進行回顧性研究迫在眉睫亦是水到渠成。

02

CONCLUSION

臨床試驗研究對象主要為新冠肺炎患者,治療和臨床特征觀察是最主要的研究主題

臨床試驗中最主要的研究對象自然是新冠肺炎患者,其中針對重型和危重型患者的研究在所有的新冠肺炎患者中占29%,剩余的針對輕型、普通型或未作特殊限定的新冠肺炎患者占62%,此外還有少量針對康復期、已康復和疑似病例的研究。除了新冠肺炎患者、醫務工作者和其他非新冠肺炎疾病患者,一般人群也受到一定關注。

研究主題以治療、臨床特癥觀察兩類為主,其他還包括診斷、流行病學、預防、心理研究等類別,涉及面較廣。同時,各研究主題中的細分維度也是非常豐富,治療研究主題包含各種類型的干預手段,臨床特征研究著眼于不同層面的指標表征,診斷研究探索多樣的技術手段,流行病學、心理研究則涉及多類人群的特異變化。

03

CONCLUSION

治療是前期最主要的研究主題,但在總研究中的占比持續下降

治療主題的研究項目數量隨時間變化的趨勢與總體相似,在第四周達到峰值,隨后持續下降,僅在第八周出現第二個小高峰。

但是治療主題在總體研究中占比持續下降,在前六周,治療是主要研究主題,后期治療主題的研究項目占比顯著下降,不足40%。第六周到第七周之間成為明顯的階段分界線。

04

CONCLUSION

中醫藥和抗病毒治療相關研究總數最多,而器械支持治療、康復者血漿治療、干細胞治療在重型或危重型患者治療中被寄予厚望

在所有的治療主題研究中,中醫藥和抗病毒治療相關研究的數量最多,其次是器械支持治療、干細胞治療和抗瘧藥物治療。而干細胞治療、抗瘧藥物治療和其他治療的撤銷項目數量和占比都較高,提示兩者在臨床應用中具有較高的熱度,但是也可能存在著一些臨床爭議。

針對重型或危重型患者,干預措施的排行大有不同,器械支持治療、干細胞治療和康復者血漿治療的地位明顯提升,而未見抗病毒治療在重型或危重型患者中的應用。特別要說明的是,討論熱度非常高的抗病毒藥物瑞德西韋是吉利德科學的在研藥物,由曹彬教授發起的針對國內重型新冠肺炎患者的瑞德西韋臨床研究登記于clinicaltrails,并未在中國臨床試驗登記網站上注冊,因此此處未見其信息。另一方面,根據4月15日的新聞,此項研究因受試者招募不足而終止,提示抗病毒治療在國內臨床仍非重型患者的主要干預手段。4月23日,世界衛生組織在其網站“不經意”泄露了瑞德西韋在武漢進行的隨機對照雙盲臨床試驗研究結果摘要,顯示瑞德西韋至少對重癥患者無效。

現有研究認為,重型或危重型患者面臨的主要問題是炎癥因子風暴引發的急性呼吸窘迫綜合征和多臟器衰竭,此階段對患者進行呼吸支持、循環支持尤為重要。根據臨床試驗注冊信息,針對重型或危重型患者的臨床研究中,器械支持治療包括機械通氣、體外膜氧合(人工肺,ECMO)、血液凈化(人工肝)、腎臟替代這四大研究內容,其中李蘭娟院士開發的李氏人工肝法通過吸附去除患者血液中大量的炎癥因子對重型患者進行挽救治療受到了極大關注。根據李蘭娟院士的報告,目前已有臨床證據支持這一療法的有效性。

我們對特定研究在不同類型患者中的應用分布進行分析,結合上述各類干預措施的絕對數量,可以看到器械支持治療極大比例在重型或危重型患者中應用,提示其仍是目前臨床上最為重要和有效的挽救措施;康復者血漿治療和干細胞治療也是針對重型和危重型患者的重要措施之一??估w維化治療是一種主要應用于重型和危重型患者的措施,但是相關研究的絕對數量相對較少。而中醫藥治療盡管絕對數量較多,但其主要的應用對象仍然是非重型患者。此外,抗瘧藥物和抗病毒治療也主要應用于非重型患者。

對不同干預措施的時間熱度分析可見,針對非重型患者的干預措施研究熱度在第三周-四周達到峰值,而針對重型或危重型患者的干預熱度則持續攀升,在中后期達到研究高峰。這可能與臨床面對的主要問題有關,早期確診患者數量激增,輕型、普通型患者占比最高、人數最多,此時的首要問題是盡可能保護更多人,降低傳染風險,因此此階段更多是面向輕型、普通型患者的一般治療;而隨著疫情發展,新冠感染和病理進展獲得進一步揭示,降低重型和危重型患者的高死亡率成為迫切需要解決的問題,而重型患者病理變化更復雜、治療難度更突出,因此在時間線上受重視程度不斷攀升,一直持續到國內疫情基本平息。

05

CONCLUSION

臨床特征觀察類型的研究項目占比隨疫情時間線持續升高,在后期成為重要組成

臨床特征觀察類型的研究總量低于治療研究,但是其在總研究中占比隨著疫情發展持續升高,與治療研究相對,并在后期成為重要類型,尤其是在第八周占比達到60%。

臨床特征觀察類型的研究可細分為影像學特征研究、免疫學特征研究、臟器功能損傷研究,以及疾病轉歸危險因素研究。這些研究結果都可以為臨床上不同的診療目的提供有力的支持。

例如,影像學特征是新冠肺炎診斷的重要標準之一,而人工智能在影像學輔助診斷技術上已有較為成熟的積累和經驗,因此影像學特征的研究對實現快速、準確、高通量,甚至對遠距離診斷的實現均具有重要意義。而免疫學特征的變化被認為是新冠肺炎疾病進展的重要病理改變,免疫治療(托珠單抗)和人工肝(血液凈化)等治療措施均是基于此原理,對免疫學特征的研究將對病程判斷、治療選擇提供重要依據。

根據國家衛健委發布的多版《指南》,核酸檢測結果轉陰是新冠肺炎患者出院標準,此時康復患者不再具有傳染性。但是病毒感染引起的臟器功能損傷會繼續持續影響患者的生存質量。根據已注冊臨床試驗可以觀察到有一部分針對患者功能性損傷的研究,早期主要集中在肺部損傷,隨后研究涉及腎臟、肝臟、心臟、凝血功能、消化道病變、腦功能、生殖功能等多個方面,對新冠肺炎患者及已康復出院患者的生存質量應予以更多的關注。

在臨床特征類型研究中,疾病轉歸因素的細分類型占據39%,是占比最高的類型,相信這也是臨床研究者最迫切想解決的問題。通過對整體臨床特征的分析,尋找能夠指征疾病轉歸的因素,構建患者重癥預警系統,勢必對有效保護患者生命、合理分配醫療資源產生極重大的影響。

06

CONCLUSION

心理研究是另一重要研究主題,研究對象組成豐富,以武漢地區發起的研究居多

本次疫情中出現了多項關注心理狀態的臨床研究,是近600項研究中的第三大組成部分。

醫務工作者處于高暴露風險、高強度工作以及高緊張精神狀態中,關注其心理狀態的研究比例最高;另有兩項針對醫學生的心理研究,可以窺見疫情對醫療系統的長期影響。

本次新冠肺炎疫情波及范圍之廣,持續時間之長對全國各地人民都是巨大的心理沖擊,同時嚴密的管控措施對居民的日常生活也造成了嚴重影響。因此,普通居民的心理狀態也是研究的重點對象。

此外,除新冠肺炎患者,其他疾病患者如腫瘤病人、手術病人、風濕免疫病患者以及慢病患者等具有較強烈的醫院就診需求,他們更容易為原有疾病的影響而處于焦慮狀態,其心理波動以及需求同樣應受到特別的關注。

武漢作為醫療壓力最大,感染風險最高、管控措施最嚴格的地區,無論是醫務工作者還是普通居民,心理狀態都處于更為脆弱的狀態,因此湖北省是發起心理研究數量遠高于其他省市的地區。

07

CONCLUSION

小結

根據對中國臨床試驗注冊信息的分析,我們可以看到在臨床嘗試了多種治療措施后,抗病毒治療、免疫治療、抗瘧藥物治療以及中醫藥治療是對輕型、普通型新冠患者最可能起效的干預手段。4月初,美國國立衛生研究院啟動了檢驗羥氯喹的隨機對照雙盲試驗,美國華盛頓大學醫學院也開展了規模達5.5萬人的預防性氯喹/羥氯喹臨床試驗。4月14日,蓮花清瘟顆粒/膠囊獲得中國食品藥品監督管理局補充批件增加了應用于新冠肺炎輕型、普通型患者的適應癥。針對重型、危重型患者,體外膜肺氧合(ECMO)和血液凈化(李氏人工肝)等器械支持治療仍是最受關注的干預手段,同時干細胞治療也備受期待。

根據中國積累的大量臨床特征信息,挖掘尋找有效的生物標志物,可以為診斷、預警、預后乃至用藥指導多個方面提供重要突破。

醫療資源的擠壓和社交模式的長期改變可能對醫務工作者、新冠肺炎患者和普通居民等不同人群造成不同程度的心理影響,在這樣一種特殊的情況下,關注各類人群的心理狀態是維持社會穩定,有效調動社會資源中不可忽視的重要工作。

面對來勢洶洶的全球新冠肺炎疫情大流行,全世界都需要更多的信息和經驗來支持和指導決策,而中國作為最先突圍的國家,其臨床經驗具有極高的參考價值。

本文對國內臨床試驗注冊信息進行了分析和解讀。不可否認的是,這近600項臨床試驗中的大部分可能都無法獲得有效數據,提供有價值的循證醫學證據,其中一部分僅僅可能是熱點的擁躉,一部分缺少科學合理的設計,而更多的可能因為受試者數量的不足無疾而終。然而這些注冊行為數據仍然是中國臨床“戰疫”的微小縮影,隱含著重要信息。

在疫情初始,我們也許經歷過輕視、慌亂和不專業,但是正是從這些紛雜的、正確的或是錯誤的經驗中,我們摸索著理清了前行的方向,積累起防御下一次事件的寶貴經驗。

轉自:新浪醫藥