發布時間:2020/04/10作者:admin

藥品注冊分類發生巨變!詳解新版《藥品注冊管理辦法》

3月30日,國家市場監督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》,宣告2007年版《藥品注冊管理辦法》落下帷幕。從2013年提出《藥品注冊管理辦法》修正案準備進行小改,到2016起草《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》宣告進行大改,期間經歷了N次的征求意見,直到上位法《藥品管理法》修改、《藥品注冊管理辦法》修訂主體改變,新版法規終于出臺。這一版《藥品注冊管理辦法》不由國家藥監局,而由市場監管總局發布(國家市場監督管理總局令第27號),一時半會兒,還有點不適應,呵呵。

本辦法內容變化的重點是藥品注冊分類的變化。本辦法從框架上還有一重大改變:以前的藥品注冊管理辦法,都以附件的形式進一步對藥品分類進行詳細說明,對申報資料有明確規定,但本辦法中對于藥品研發人員最為關切的,每個藥品分類的定義是什么,如何申報卻只字不提,起草意見中解釋說“本法規定的是藥品注冊的基本制度和程序,體現的是中藥、化學藥和生物制品的共性內容”。

所以我們看到三類藥只給了一個理念相近的基本分類:

化學藥注冊按照化學藥創新藥、化學藥改良型新藥、仿制藥等進行分類。中藥注冊按照中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類。生物制品注冊按照生物制品創新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品(含生物類似藥)等進行分類。

與最后一次征求意見稿相比,中藥、化藥、生物制品中都去掉了“境外已上市境內未上市藥品”這一注冊分類,這也是分歧較多的一類,化藥而言,就是業界俗稱的新3類,到底如何申報,從2016年開始新分類至今也尚存爭議。也許本辦法將去除或弱化這一分類。

同時辦法中說明:“中藥、化學藥和生物制品等藥品的細化分類和相應的申報資料要求,由國家藥品監督管理局根據注冊藥品的產品特性、創新程度和審評管理需要組織制定,并向社會公布?!笨磥?,好戲還在后面。

《化學藥品注冊分類改革工作方案》早在2016就已實質性啟動,因此本次的化藥注冊分類雖然與2007年比變化巨大,但基本承襲2016年方案,業界早已執行,在此略過。

先來分析一下中藥注冊分類的修改:

中藥注冊分為中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥4類。

哪些屬于中藥創新藥?

辦法中沒有說,筆者認為原注冊法規的1-6類大體都可歸為創新藥。不過除了第6類復方中藥新藥外,鮮有人申報,雖然復方中藥新藥一直是中藥新藥的主力(見下表),但卻屈居第6?;藥浊f,歷經10年研發出來一個藥,別人聽說只是第6類新藥,常常不以為然,現在終于正名了。

說明:注冊9類(綠色)為中藥仿制藥,注冊6類(黃色)為復方新藥

來源:《中國醫藥研發40年大數據》

第1類:未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑

第2類:新發現的藥材及其制劑

第3類:新的中藥材代用品

第4類:藥材新的藥用部位及其制劑

第5類:未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑(如果是從已上市中成藥中提取,可歸為中藥改良型新藥)

第6類:未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑

哪些屬于中藥改良型新藥?

原注冊法規中的7類(改變已上市銷售中藥給藥途徑的制劑)、8類(改變已上市銷售中藥劑型的制劑或給藥途徑)、部分5類可歸為中藥改良型新藥,但改良藥需要有臨床優勢,這是難點和關鍵點。

分類中的“古代經典名方中藥復方制劑”,不要因為名稱長,就理解為是“經典名方中藥制劑”與“中藥復方制劑”。

“中藥復方制劑”,也就是原來的6類新藥,見前所述,屬于創新藥的范疇了。而“古代經典名方中藥復方制劑”則是一專有名詞,國家藥監局2018年下發了《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》,不用做臨床試驗就可申報生產。中醫藥管理局出臺了首批經典名方100首,其中約有10首方劑與已上市產品處方相同,悄悄地推開了一扇門??上宜幈O局出臺的文件規定現有上市品種不能按“經典名方制劑”注冊申報,又悄無聲息地關上了中藥“仿制”的這扇側門,缺少“大品種”的誘惑,廠家申報積極性并不高。

中藥仿制藥去哪兒了?管理辦法中的“同名同方類似藥”是什么東東?和中藥仿制藥有什么異同,研發過程是否與生物類似藥一樣痛苦?

本次《辦法》修訂稿中,只有“同名同方類似藥”七個字神一樣的存在,沒有任何解釋和說明,筆者只能另想辦法一窺真容了。2017年的《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》征求意見稿中講到“仿制藥應當與原研藥品或參比制劑質量和療效一致;生物類似藥、同方類似藥應當與原研藥品或參照藥品質量和療效相當”;再從2017年征求意見稿所附的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求(試行)》中找到同方類似藥(中藥注冊4類)的定義:“同方類似藥指處方、劑型、日用生藥量與已上市銷售中藥或天然藥物相同,且在質量、安全性和有效性方面與該中藥或天然藥物具有相似性的藥品?!?,“同名同方類似藥”相對征求意見稿多了“同名”二字,但本質并無區別。

仿制藥要達到“一致”相對簡單,藥學一致、生物等效達到要求基本就可;而類似藥要“質量和療效相當”則難以說清楚,說不清楚的就需要投巨資,做大量的研究,包括大臨床試驗。

聽名稱、觀定義,同方類似藥的申報難度更甚于中藥仿制藥,如果真是按生物類似藥的思路,要求同方類似藥進行臨床試驗的話,這就是座難以逾越的高山。

不過,我倒是對此較為樂觀,考慮中醫藥特色,同方類似藥的申報,應該是相對簡單的,不用做臨床,也沒有現行中藥仿制藥的諸多限制,期望在隨后出臺的具體細則中為中藥的仿制打開一道門,出現更多的同名同方類似藥,成為中藥研發的主力。

再來分析生物制品注冊類別:

(對生物藥不感興趣的,可直接跳到文末)

新辦法中規定:生物制品注冊按照生物制品創新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品(含生物類似藥)等進行分類。2007版則分得過細,將治療用生物制品和預防用生物制品分列,各自又為15類。而本辦法又太籠統,看不清楚。

我們也可根據《藥品注冊管理辦法(修訂稿)》征求意見稿(2017年10月),大膽預測下細化分類情況:

在2017征求意見稿中將預防性生物制品分為:

1類:新型疫苗:指境內外均未上市的創新疫苗。在境內外已上市制品基礎上制備的新的結合疫苗或者聯合疫苗,與境內外已上市疫苗對應的抗原群或者型別不同的疫苗,境內外已上市疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗,更換其他未經批準使用過的表達體系或者細胞基質生產的疫苗,DNA疫苗,應當按照注冊分類1類申報

2類:改良型疫苗:指對境內已上市疫苗產品進行改良創新,使新產品具有重大技術進步和/或具有顯著臨床優勢,或者對制品的安全性、質量控制方面有顯著改進的疫苗。

3類:境外上市、境內未上市的疫苗(預測會弱化這一分類)

4類:境內已上市的疫苗

5類:進口疫苗:根據其成熟程度分為上述同樣4種情形

在2017征求意見稿中將治療性生物制品分為:

1類:新型生物制品:指未在境內外上市的全新治療用生物制品。由已上市的治療用生物制品成分組成的新復方制劑,在境內外已上市制品基礎上,改變氨基酸序列、改變蛋白質高級結構和多聚體形態的,改變翻譯后修飾,或者對產物進行化學修飾的,全新的基因治療和細胞治療類生物制品,應當按照注冊分類1類申報。

2類:改良型生物制品:指在境內外已上市制品基礎上,對其制劑水平的結構劑型、處方工藝、給藥途徑等進行優化,對適應癥進行增加、優化或者用藥人群的增加;或者首次采用DNA重組技術制備的制品、與境內外已上市制品制備方法不同的制品在境內外已上市制品基礎上進行改進的基因治療和細胞治療類生物制品,應當按照注冊分類2類申報。除了兒童用藥的外推之外,改良型新生物制品應當具有明顯臨床優勢,或者對制品的安全性、質量控制方面有顯著的改進

3類:境外上市、境內未上市的生物制品(預測會弱化這一分類)

4類:境內已上市的生物制品。包括:生物類似藥和不能按生物類似藥技術要求進行研制申報的生物制品

5類:進口生物制品:根據其成熟程序分為上述同樣4種情形。

新的《藥品注冊管理辦法》歷時多年的修正、修訂準備,終于出臺了,但關于藥品注冊分類及注冊申報要求等內容的細則還沒出臺,甚至尚未開始征求意見。根據公告,法規將在2020年7月1日實施,但如果沒有細則出臺,則很多內容無法執行,而想在短短3個月,正式出臺細則,那卻是難!難!難!

轉自:藥智網